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治疗“绿色癌症”，智能细菌来帮忙******

　　◎实习记者 骆香茹

　　炎症性肠病虽然致死率较低，但长期以来，也面临着诊断困难和难以根治的问题，被称为“绿色癌症”。

　　近日，华东理工大学生物工程学院院长叶邦策教授及该院副教授周英团队在《细胞—宿主与微生物》上发表了一项研究成果。该团队开发了一株智能工程菌——i-ROBOT，可实现在体无创实时监测和记录炎症性肠病的发生与发展，并以自调控的给药模式缓解病症。

　　各色技术上阵诊断“绿色癌症”

　　炎症性肠病是胃肠道最常见的慢性炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。腹痛、腹泻、便血等是炎症性肠病主要的症状表现。

　　当前炎症性肠病的诊断方法在临床上主要有肠镜、电子微胶囊肠镜等。论文通讯作者叶邦策介绍，肠镜检查的好处是直观，可以观察到人体整个肠道的情况。“但肠镜检查是一项有创检查，在操作过程中难免损伤肠道黏膜，造成少量出血，引起被检者的不适感，患者依从性差。”叶邦策补充道，“也有无痛肠镜，但这种方式有一定风险，做这种检查前需要患者进行全身麻醉，对患有心脏病和肺部疾病的人来说，风险较大。”

　　电子微胶囊肠镜是近年来新兴的检查方式，叶邦策介绍，与传统肠镜相比，其对患者造成的痛苦更小、适应性更强，能检查传统肠镜无法到达的回肠、空肠等。但胶囊在消化道运动的过程中，无法人为控制其运动轨迹，其在消化道等位置会随机翻转，产生视觉盲区，有可能导致错过病变部位、延误病情等情况发生，且电子微胶囊肠镜的检查费用更高，给患者带来的经济压力更大。

　　智能工程菌是炎症性肠病的新兴诊断方式之一。叶邦策介绍，他们会提前3天将智能工程菌通过口服灌胃的方式送入小鼠体内，等肠炎造模给药结束后通过分析粪便中存在的智能工程菌的荧光信号和基因组DNA突变情况，确定肠道炎症发生、发展程度。

　　“智能工程菌在诊断灵敏性、便捷性以及成本上都具有无法比拟的优势，但目前仍仅能通过分析粪便样品来评估疾病的有无或严重程度，而难以实施在体原位诊断。”叶邦策表示，“此外，智能工程菌的生物安全性还需进一步加强。”

　　治疗方法从抗炎药物到智能活菌机器人

　　为了攻克炎症性肠病，专家们想了不少办法。过去，炎症性肠病的主要治疗方法是使用抗炎药物和免疫调节药物。叶邦策介绍，随着肠道微生物研究的深入，过去十年间，调节肠道微生态、使用智能活菌成为炎症性肠病的研究热点，创新研究不断涌现。

　　叶邦策团队开发的i-ROBOT是使用大肠杆菌Nissle1917作为底盘细胞进行改造的。叶邦策介绍，i-ROBOT能够感知低浓度的炎症标志物，具有诊断早期肠炎的潜力。同时，i-ROBOT还能记录疾病发生与发展的信息，帮助监测胃肠道健康状态。

　　当然，i-ROBOT的功能远不止于此。叶邦策表示，i-ROBOT还可以在病灶部位根据疾病的严重程度释放相应浓度的药物，在实现有效治疗的同时，又能避免因过度用药而产生的副作用。

　　“我们认为智能工程菌是智能活菌机器人的一种。”叶邦策补充道，“智能工程菌具备优异的感知和收集周围环境信息的能力，能够与周围环境进行互动，并能在特定时间和地点采取特定的行动。”

　　近年来，“粪便也能治病”的冷知识刷新了不少人的认知，通过粪菌移植治疗炎症性肠病也受到越来越多的关注。粪菌移植是将健康人的肠道菌群植入患者肠道，重建肠道微生态系统，以此治疗肠道疾病。粪菌移植成为炎症性肠病治疗的一种新选择。然而，叶邦策提醒道：“尽管有很多阳性的结果支持粪菌移植的可行性，但是目前一些安全性、伦理性问题尚未得到很好地解决，粪菌移植疗法还存在争议。”

　　发展交叉学科或可破解炎症性肠病诊疗难题

　　叶邦策介绍，当前，许多研究证明了智能工程菌具有在活体内诊断和治疗疾病的应用潜力，且智能工程菌逐步朝着智能化和临床应用性的方向发展。其中，功能稳定性、临床效力和安全性是决定智能工程菌能否成功应用于临床的关键。

　　叶邦策表示：“合成生物学为智能工程菌感应疾病标志物的种类及传感性能提供了很好的策略，然而仅仅依靠合成生物学难以解决所有问题。”

　　叶邦策认为，交叉学科的发展为此提供了新的契机，例如将合成生物学与材料和化学科学相结合，能够增强智能工程菌的定植性、靶向性和可控性，进而实现炎症部位的在体原位成像检测。

　　此外，智能工程菌的安全性也是限制其临床应用的重要因素，为了应对智能工程菌可能导致的抗性转移、代谢物毒性等问题，研究者们仍在优化技术方案，通过不使用抗性基因作为筛选标记、选择更安全的益生菌作为智能工程菌的底盘、进行细菌毒力因子的敲除、对逃逸细菌进行有效的控制和清除等策略，有针对性地解决相关难题。

　　谈到智能工程菌的应用前景时，叶邦策表示，从诊断的角度来说，如果智能工程菌能够通过临床试验，运用到炎症性肠病的临床治疗中，将打破传统肠道疾病的诊断模式，部分替代侵入性的肠镜检测，能让受检者在没有任何痛苦的情况下，诊断出其是否罹患炎症性肠病。

赴日旅游签重新受理，日本旅游业者：“我们最想要中国游客”******

　　从1月9日起，日本驻中国大使馆和上海领馆已开始恢复赴日旅游签证受理和签发。据第一财经记者了解，目前15天短期观光签证依然无法申请，3年多次往返签也依然暂停，现在能申请的只有5年多次往返。留学签、工作签等都没有影响。

　　多年从事境外游业务的代办小熊告诉第一财经：“赴日旅游签证材料和疫情前没啥区别，但就是现在入境(日本)麻烦。”

　　与东南亚多国无差别欢迎中国游客相比，日本政府自1月8日起加强以中国入境者为对象的新冠病毒口岸管理，比如在机场落地后进行准确度更高的核酸检测或抗原定量检测、提供72小时内的核酸阴性证明、呼吁航空公司不要增加中日间航班数量等。此次新规距离日本政府去年12月30日的入境政策调整仅仅过去一周时间。

　　其实，当中国官方于2022年12月26日宣布，自1月8日起有序恢复中国公民出境旅游后，日本百货商场、药妆店、专卖店等零售行业股票均刷新2022年初以来的最高价。然而，日本入境新规则让已苦等中国游客三年的日本旅游业者左右为难。

　　日本两大旅行社行业协会之一、拥有1100家旅行社成员的日本旅行业协会(JATA)宣发部门代表桑名美保告诉第一财经，对于日本政府的新规，行业协会只能遵从，目前也无法预计新规执行的时间会有多久，“但是我们依旧在等待中国游客归来的那一天，尤其是中国团队游恢复正常后，对日本旅游业的复苏将是一针强心剂”。

中国游客有多重要

　　旅游业，已成为日本经济的支柱之一。以日本旅游局(JNTO)最看重的疫情前2019年的各项旅游数据为例，这一年，旅游业为日本国内生产总值(GDP)贡献了约7.3%。

　　中国游客，对于日本旅游业有多重要？

　　日本旅游局2019年的数据显示，当年访日外国游客人数为3188.21万人，其中，来自中国(包括香港、澳门、台湾地区)的访日游客达1677.56万人，占全体访日外国人的52.6%。其中，仅中国大陆游客当年访问日本的人数就已达959.4万人，比上一年增长14.5%，在全部访日外国人数中占比超过30%。

　　上述数据还显示，2019年访日外国人整体消费额达到创纪录的4.81万亿日元(历史汇率：1美元约合110日元汇率)，比2018年增长6.5%，连续7年创历史新高。其中，中国大陆游客的消费额达1.77万亿日元，名列第一，在访日外国人整体消费额中占比36.8%，比2018年提高2.6个百分点。

　　小熊回忆道，就中国游客赴日而言，2009年和2011年是两个特殊的年份。公开资料显示，2009年末，日本政府正式对中国游客开放个人单次赴日旅游签证；2011年末，日本政府正式对中国游客正式开放个人多次赴日旅游签证。“此后，中国游客赴日井喷式发展。”她说道。

　　尤其在2015年，由于日元贬值等因素的影响，中国游客在日本大量购物这一行动之后，不仅使得赴日中国游客的数量相比前一年暴增107.3%，更使得“爆买”一词火上了日本各大媒体。中国游客在2015年的爆发式增长，也让日本迎来了史上赴日游客数量增长最快的一年。

　　然而，疫情三年，包括中国游客在内的赴日外国游客数量断崖式下降，日本旅游业随即“速冻”。2020年，受疫情影响，访日外国游客数量跌至411.6万，2021年更是只有24.6万，不及2019年的零头。

　　位于日本爱知县蒲郡市的老牌旅店富士见庄(Fujimisou)是日本帝国数据库公司记载的首家因疫情宣布破产的中小企业。

　　创立于1956年的这家老牌旅店自2013年起，得益于激增的访日中国人，开始接待中国团队游客为主要客源，客房一直呈满员状态。然而，在2020年1月，由于疫情，很多中国团体取消了旅游计划，接连的取消预约成为了压垮这家老店的最后一根稻草。此后，日本帝国数据库不断录入因疫情破产的中小企业。其中，就行业而言，餐饮、酒店/住宿，与旅游业相关的行业位居前列；就地点而言，热门旅游目的地的东京、大阪、京都破产企业数量靠前。

　　当前人手紧缺是大问题

　　日本经济面临巨大压力，出口增长放缓可能推动日本经济在2023年陷入衰退，与此同时，日元持续贬值和通胀高企也在对日本经济产生直接的负面影响。

　　以旅游业带动经济，曾被寄予厚望。如果没有疫情，日本原本已逐步实现“观光立国”计划，即到2020年实现每年访日外国游客数量4000万人、整体消费额8万亿日元的目标。

　　如今，在前后历经七轮疫情冲击后，2022年6月起，日本以“小碎步”的节奏宣布开放国门：起初要求必须跟团；10月11日起，跟团限制被废除，持有效疫苗接种(三针)证明者前往日本之前也不再需要做核酸检测，日本旅游业全面放开。

　　此后的2个多月内，日本境内出现了越来越多的外国游客，旅游业也走上缓步复苏的轨道。日本国家旅游局发布的最新数据显示，去年11月访日外国人数量为93.45万，恢复至2019年同期的40%左右。其中，来自韩国的访日游客已经恢复至此前的六成，东南亚和欧美的游客数量也在增长。

　　这一点桑名美保也深有体会，“虽然入境的外国游客数量增长，但与2019年的数据相比其实还差很远。许多旅行社的外国游客接待量仅为2019年的一半。”

　　不过，借当前日元贬值的东风，访日游客的消费额开始增加。日本百货店协会的统计显示，虽然去年10月的免税销售额136亿日元(约合人民币7亿元)比2019年10月下降47%，但高岛屋等5家大型百货公司去年11月的免税销售额正在恢复到2019年11月的五到九成。三越伊势丹位于首都圈内的多家分店从去年11月底到12月上旬的免税销售额比2019年同期高出4%。

　　不过，在日本这波旅游业的复苏中，鲜有日本旅游业最大的海外市场中国游客的身影。“我们最想要中国游客，”一位曾多年担任中国赴日团队游的日本地接告诉第一财经，“过去三年没有中国游客的身影，我都快忘了如何接待中国游客了。”他继而表示，据观察，对中国游客依赖度较高的药妆店、家电卖场的人气还没有显著恢复。

　　桑名美保告诉第一财经，虽然日本的旅游业在缓步复苏，但面临的挑战不小，首要的就是人手不足的问题，“疫情期间很多旅游业相关企业倒闭、裁员，因此面对旺盛的入境游客，当务之急就是解决劳动力短缺的问题。”

　　据日媒早前报道，成田机场在疫情前的460多个租户中，约两成已永久关闭。在成田机场经营免税店等店铺的NAA Retailing集团负责人也期待中国内地的游客回归，他表示如果日后中国内地旅客大量增加，将聘请会说中文的工作人员。

　　金融公司“大和总研”的高级经济学家神田庆司指出，“在今年春季之前，访日游客消费额有望持续增长，但对企业来说，提高劳动生产率是当务之急。”

　　此外，桑名美保还强调，疫情后外国游客倾向于寻求附加值更高的旅游(value-added trips)，不仅仅局限于“观光”(sightseeing)，比如体验和尝试他们此前不曾了解的内容，“因此，这也是我们准备的新方向”。

　　日本首相岸田文雄希望在后疫情时代通过振兴旅游业，为疲软的日本经济注入活力。为此，岸田政府已定下目标——每年吸引5万亿日元的旅游消费，且到2030年使访日游客数量增至6000万人。但是，近日有日媒对此质疑道：在中国这个最大推动力缺席的情况下，这一目标还能实现吗？

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）